辉瑞“神药”，中国所制造

品。

PF-00835231富含氢键，用药后未被肠胃吸收。因此在在实践中就是：在不改变解毒物抗狂犬病特性的在此之必要下补救氢键，并保证解毒物活性。通用电气他的团队大胆且巧妙地采用了三氟乙酰胺，减低了解毒物生物利用不下。

到2020年7月底22日，适合用药的另行候选解毒物诞生了，2020年9月底1日，科学研究小鼠的解毒代动力学分析结果此时此刻，才断定了这个重另行命名PF-07321332的候选解毒物是通用电气用药解毒的再一分析变成果。[12]

PF-07321332被命名为冈吉尔纳（Nirmatrelvir）。

2021年11月底2日，通用电气分析他的团队在《科学研究》杂志（Science）应用软件刊发了通用电气用药解毒PF-07321332的完整分析文章[13]；两周后的11月底16日，通用电气将冈吉尔纳（Nirmatrelvir）与利托那纳（Ritonavir）合为沃克洛乔尔（Paxlovid），向FDA获准紧急持续性采用许可证。

2021年12月底22日，沃克洛乔尔踏入GS得到FDA紧急持续性审批的另行冠用药解毒。

在获批在此之前的11月底18日，伊朗政府部门以52.9亿美元的单价向通用电气交付了1000万肌肉注射 [14]；2022年1月底4日，又向通用电气追加1000万肌肉注射供货。[15]

先行来算一笔账：一盒沃克洛乔尔为一肌肉注射，为五天的用药值，包含五板解毒（每板专供一天两次服食），每次150mg的两粒冈吉尔纳和一粒100mg的利托那纳。一般来说，每一个肌肉注射需要服食1.5g冈吉尔纳，1g利托那纳。因此伊朗政府部门2000万肌肉注射的供货，费时30吨冈吉尔纳。这只是变原料体值，还还算全部方法的精制。

一山低头一山拦，接原地，通用电气要解决弊端的弊端是：如何大体值原材料沃克洛乔尔。

03 “GM”在之前国

30吨解毒多吗？

2020年7月底，伊朗政府部门首次向通用电气装配发财给mRNA另行冠疫苗，体值多达1亿剂[16]。相比之下之下，2000万肌肉注射的用药解毒并还算很多。但从通用电气的表态来看，这显然不容易。

领到第二笔供货之后，通用电气回应，即使加速，首批1000万的供货也要在2022年6月底才能交付，第二批1000万肌肉注射交付时间则为9月底[15]。在2022年摩根大通医解毒年会（JPM）期间，通用电气CEO阿尔伯特·伯拉（Albert Bourla）披露了越来越详细档案资料的生产线和交付进度：2022年近期可工业用600万~700万肌肉注射，到二季末，沃克洛乔尔的总产值将降至3000万肌肉注射，年末降至1.2亿肌肉注射。[17]

星球解毒厂通用电气碰上了什么弊端？

沃克洛乔尔包含两种变成分：冈吉尔纳和利托那纳。其组合原理是：虽然冈吉尔纳可抑制另行冠狂犬病抗原的合变成，但该解毒会被脾脏之前一种名为CYP3A4的酵素快速降解。这时就只能用利托那纳抑制CYP3A4的活性，进而将冈吉尔纳的血解毒浓度依靠在一定低水平[18]，以保证一日两次的病人功效。

；也大块生物电子技术他的团队发现，从专利获准分布和当在此之前市场行情来看，利托那纳并无非造。

利托那纳越来越早由雅培（Abbott）的子另行公司雅培肉体整合，1996年，FDA审批利托那纳注射液和胶囊采用病人HIV感染者[19]，2013年，雅培肉体拆分独立自主变成另行另行公司艾伯维（Abbvie），后者继承了利托那纳的专利获准，原材料利托那纳片“艾治威”。

另行冠大流行初期，洛匹那纳-利托那纳（即抗HIV组合解毒物“克力芝”）曾采用另行冠病人飞行测试[20]，但功效有争议。到2020年10月底，牛津大学、加拿大发达国家医疗保健分析所等机构在《柳叶刀》面世的文章指为，通过随机对照、开放首页的平行的飞行测试声指为，克力芝对另行冠病变并无特效。[21]

利托那纳的专利获准日前2017年专利获准已到期[22]，国内外外有不少另行公司继续做到了牵涉到仿制品解毒。之前国发达国家解毒监局其网站推断，有三家国内外解毒前日分别原材料利托那纳精制解毒（上海迪赛诺）、用药液（厦门唯独万特）和片剂（江苏省宣泰）。

信源丨发达国家解毒监局其网站

发函讯息推断，仅歌礼制解毒的另行公司通过江苏省宣泰原材料利托那纳，年生产线就能降至5.3亿片[23]，如果加上全球性其它发达国家的仿制品值，利托那纳的专储备非常变成弊端。

不过，对全球性解毒前日来说，工业用冈吉尔纳是个全另行的研究课题。

名记者报导反驳通用电气官方研究专家指为，原材料沃克洛乔尔（主要是冈吉尔纳）像搭积木，最重要精制都在不同地区，工业用商牵涉到超10个发达国家的20多个地点，其原材料间隔已从最初的9个月底缩短至7个月底。[24]

但冈吉尔纳碰上的困难非常只是原材料方法之乏味，还有专储备链弊端。《科学研究》专栏作者德克·劳（Derek Lowe）声指为，这个原材料链条不太可能会有不少弊端：

不少原材料方法牵涉到Boc基团，即二碳酸钠二叔甲酸（DIBOC），但DIBOC的生产线非常会那么多，因为它的上一级精制是丙酮钠，后者只能用丙酮和液氨合变成。[25]

这就是包括American在内的绝大多数发达国家碰上的中上游专储备链瓶颈：不会有限多的液氨。

原材料液氨只能大体值电解冶金服务业。2020年，全球性液氨生产线装置约16.05万吨。其之前，之前国装置生产线为13.25万吨。仅之前盐微电子的另行公司的液氨生产线就降至6.5万吨，占去全球性生产线的40.5%。[26]

“基本上，如果你回溯任何一种解毒物的原材料，直到越来越早的前期，你差不多似乎会寻觅一大堆近海专储备商。他们大多是之前国人，不过也有一些白种和其它发达国家。”德克·劳在其专栏文章之前声指为，“在American仍然具备这样的并能，因为让别人继续做这事儿要廉价得多。”[25]

因此，如果需要按通用电气的公布的材料定线图工业用冈吉尔纳，那么之前国必然踏入冈吉尔纳中上游精制的核心原材料地。

那么，之前国的精制和变原料专储备持续性如何？

04 “神解毒”难造

通用电气在《科学研究》杂志面世的文章推断，他们在科学研究室合变成150g冈吉尔纳，下图是他们得出结论的方法，至少只能8步——

图源丨《科学研究》[5]

根据上图方法，最重要精制包括以下几种：

按通用电气2022年1.2亿肌肉注射的需要要，推算冈吉尔纳（PF-07321332）最重要原材料及专供需要持续性，制表丨；也大块生物电子技术他的团队，档案资料来源丨国泰君安上市另行公司[27]

可以发现，若按通用电气2022年1.2亿肌肉注射的计划生产线，仅之前国的精制专储备值就能不受限制六变成以上的需要要。少值专储备空隙集之前在最重要精制SM1、SM2，以下分别讨论。

先行来看SM1。中港上市另行公司研报声指为，工业用克级SM1的总收不下为86%，极大于工业用公斤级的66%，但服务业化难度很极高，因此原材料实践之前仍需要采用公斤级工业用材料。后者只能-120℃的轻工业级原材料的零下和吡啶乙腈精制，因此原材料在在实践中在于超零下原材料先决条件和有毒精制的资质战略性。[28]

不过，一位要求匿名的微电子行业社会大众并不知道；也大块生物电子技术他的团队（ID：guokr233），在微电子园区内，大型解毒前日与本地政府部门多半关系良好。“对于另行冠特效解毒这样的项目，本地越来越是会一路绿箭，都越来越、安评都一定会有大弊端。”因此如果只能，经济利益应能驱使国内外专储备商，全然补充整体空隙，进而不受限制T13产值。

再来看SM2。SM2的原材料难度小于SM1，虽然目在此之前这样一来专储备值不足，但按冈吉尔纳的月内总需要要值，倒推SM2之前间体卡隆衍生物的需要要值约为454吨/年，该精制目在此之前的专储备值270吨/年，在建生产线则超过1000吨[27]。一般来说，SM2基本也不存在专储备难题，只看在建原材料线何时值产。

当然，以上反应产不下、专储备链需要要值，只是牵涉到分析机构按通用电气官方机密文件继续做到的测算，这些都是理想状况，实际原材料材料不太可能往日不同。

某极高等院校微电子专业分析他的学生人员并不知道；也大块生物电子技术他的团队，目在此之前国内外舆论都基于通用电气2021年11月底刊发的文章，来推测和拼凑冈吉尔纳的专储备链，而实际原材料操作过程不太可能和通用电气得出结论的流程有所差别，且非常除去通用电气或已整合出越来越优材料的不太可能性。

“科研文章得出结论的产不下不宜尽信。”在此之前述匿名行业社会大众也声指为，专利获准获准方真正采用的精制，不太可能像是在“包括但不限于××”之类语焉不详的叙述句式之前，因此全然按照微电子服务业的专利获准附上仿制品厂商，功效并毕竟好。“一般持续性下，想要原材料的厂商，一定会在专利获准、文章之前得出结论实际的原材料材料。文章之前的核磁、质谱仪等验证数据是真实的，但是合变成操作过程之前的最重要技巧（比如分段升温、加料顺序等）不太可能会被隐瞒，对于不以合变成操作过程为重点的文献尤为如此。”文献多半会得出结论一种可以意味着合变成定线的先决条件，整合他的学生人员通过可用性，一般都能降至很极高的产不下。

“在继续做解毒化时的材料定线，和再一在化工厂里头原材料的材料定线，不太可能千差万别。”在此之前述极高等院校微电子专业分析他的学生人员回应，化学解毒物从整合到原材料，材料会“滚动可用性”，他并不知道；也大块生物电子技术他的团队，“再一目标是尽值以廉价的单价，尽值极高的产不下，尽值短的方法，意味着大值可重复的合变成。”

目在此之前，国内外不少另行公司从未在尝试可用性冈吉尔纳之前间体的原材料流程，发达国家知识产权局其网站推断，多家之前国另行公司的冈吉尔纳可用性材料专利获准，都在获准公示期。

总之，无须相信之前国原材料冈吉尔纳的战斗并能，但非微电子行业金融服务专业社会大众通过公开档案资料讨论专储备链，也只能点到为止，他的学生投资越来越应慎之又慎。

但是，之前国专储备充沛精制，就能可惜原材料，适时专储备吗？

05 骨感的3CL

3CL核糖胺的童话故事始于猴子咪，轰动一时于冈吉尔纳。与通用电气互联，或不受市场在此之前景激励而投入整合的解毒前日，让3CL赛道格外拥挤。

这里头是；也大块生物电子技术他的团队不全然统计的3CL另行冠解毒的在研讯息——

制表丨；也大块生物电子技术他的团队，信源丨公开讯息

通观这些在研3CL另行冠解毒，之前美英等国的不少项目，都处于早期病理甚至未进入病理前期。

实际上，通用电气还曾互联整合另一款3CL抗原胺Lufotrelvir（冈吉尔纳的磷酸在此之前解毒，重另行命名PF-07304814），不过通用电气年报推断，该分析已在2022年2月底终止。

其它如君实则为核糖胺和3CL胺（VV993）双定线推进（但截至4月底20日，我们在CDE的的测试申请与讯息的平台及Americanclinicaltrials均未查到VV993的牵涉到讯息）；歌礼则前日图复制通用电气的变成功轨迹，将在研ASC11与已大值仿制品原材料的利托那纳转化（我们比如说未转发到该解毒的的的测试申请讯息）；盐野义的S-217622则无须利托那纳辅助，这样一来用药单解毒，由于Ⅱ/Ⅲ期病理数据亮眼（尽管不太可能存在致畸性），欧美厚生省已向盐野义下供货，一旦获批，则将发财给100万肌肉注射的解毒物。[29]

这些在研的3CL另行冠解毒物，市场在此之前景如何？通用电气过去一个季的发挥并不知道我们，营业收入不一定是敲敲电脑就算数的。

表面上，通用电气不太可能从一定会担心沃克洛乔尔的销值，因为需要要就摆在那。

由于能将极高危病变住院不下降低89%和死亡不下降低88%[30]，近期，全球性各地都对沃克洛乔尔翘首以待。而自获批至今，通用电气已在之前国寻找代化工厂装配，还与MPP签协议许可证之前低收入发达国家的36家解毒前日来进行仿制品[31]，但仿制品解毒面向的之前低收入发达国家市场，不包括之前国。

匹兹堡大学全球性肥胖症创意之前心数据推断，全球性多个发达国家向通用电气交付沃克洛乔尔，其之前伊朗政府部门交付了2000万肌肉注射，其次是加拿大275万肌肉注射，低于的比利时只有1万肌肉注射。[32]

American官方的平台HealthData数据推断，截至2022年4月底22日，全美有19207个解毒店可提专供沃克洛乔尔总值为632825肌肉注射[33]；日韩虽然交付了76.2万肌肉注射，但2022年1~3月底内有超970万人感染者另行冠，的大服食该解毒的仅有113783人[34]；南美的癌症机构在向通用电气索要飞行测试解毒品时，这样一来吃了闭门羹。[35]

看起来通用电气另行冠用药解毒专供不应求，然而，交付多少是一回事儿，到手多少是另一回事儿。实际持续性是——好运非常常伴通用电气。

2022年近期刚过完，服务业分析师就对通用电气另行冠用药解毒沃克洛乔尔的销售额持续性远比多愁善感：在一季的American市场，该解毒销售额楞或为6.2亿美元，还不算通用电气此在此之前19亿美元推估楞的三分之一。[36]

为何会有如此之大的顺向？

第一，太贵了。

再造元鸡尾酒抗体化学疗法REGEN-COV售价2100美元/剂，默沙东的用药解毒莫努匹拉纳（Molnupiravir）售价700美元/肌肉注射，与这些昂贵的另行冠解毒在此之前辈们相比之下，通用电气沃克洛乔尔售价529美元/肌肉注射（按伊朗政府部门第一批采购价），算是较“廉价”了[37]，但无论如何是的人难以承不受的单价，政府部门采购在此之前也得掂值一下。解毒品专利获准池（MPP）可执行董事托马斯·克里头（Charles Gore）估计，沃克洛乔尔的变成本也不过20~25美元/肌肉注射，预见不太可能下降至10美元/肌肉注射。[38]

只要通用电气还坚持极高价，沃克洛乔尔的销售额数据就一定会太好笑。

第二，服解毒要求有些特别。

在附上之前，通用电气劝告病变在发病后出现腹泻的五天内服食沃克洛乔尔[39]，但NPR反驳医疗保健研究专家声指为，由于医生在开保健食品在此之前，要考虑病变常用解毒是否与沃克洛乔尔相互主导作用（例如，利托那纳会导致脾脏损伤[40]），这导致一些病变未按要求适时服解毒。

即便病变符合服解毒标准，也不太可能因为免费不到医生拿不到保健食品，或者领到保健食品而附近解毒店又没货，导致“用时不会，不用时拆掉”的窘况。[41]

第三，生产线实在上不去。

通用电气在2021年6月底即开始筹备他的学生生产线，并在2021年9月底原材料出第一批沃克洛乔尔[24]。匹兹堡大学全球性肥胖症创意之前心数据推断，到2022年4月底初，沃克洛乔尔的总供货值为28822000肌肉注射。[32]

图源丨匹兹堡大学全球性肥胖症创意之前心 COVID-19 Therapeutics [32]

虽然通用电气已向多家之前国CDMO另行公司派单，而MPP比如说可证36家另行公司来进行仿制品[31]，但2022年上半年，沃克洛乔尔将主要销往安邦（而且远毕竟发财），至于仿制品解毒，根据“无国界医生”组织的估计，不太可能要到2023年才能面市。[42]

从生产线负重，到单价，再到全球性分配，沃克洛乔尔又将重复疫苗的童话故事：生物电子技术只能眼睁睁抱着全世界因经济战斗并能、医疗教育资源和观念低水平的巨大差别，面对又一轮不平等，无力改变。

06 终点未至

对深陷登革热泥潭的肉体体来说，沃克洛乔尔放来了期望。但通用电气另行冠用药解毒的出现不是终点，我们无论如何只能通过切断传染简而言之（讲究医疗保健、社交隔离）、保护易感群体（打疫苗）、管理传染源（适时诊治）的“传染病预防三环节”，备足弹解毒，综合抗疫。

唯有团结起来，回归常识，肉体体才能拉开序幕真正的曙光。

References：

[1] 通用电气2021年第四季及年平均税后_financials/2021/q4/Q4-2021-PFE-Earnings-Release.pdf

[2] FDA：FDA Authorizes First Oral Antiviral for Treatment of COVID-19

[3] Veterinary researchers and Anivive license antiviral drug for fatal cat disease 2018-9-20

[4] Kim, Yunjeong; Shivanna, Vinay; Narayanan, Sanjeev; Prior, Allan M.; Weerasekara, Sahani; Hua, Duy H.; Kankanamalage, Anushka C. Galasiti; Groutas, William C.; Chang, Kyeong-Ok; Perlman, S. (2015). Broad-Spectrum Inhibitors against 3C-Like Proteases of Feline Coronaviruses and Feline Caliciviruses. Journal of Virology, 89(9), 4942–4950. doi:10.1128/jvi.03688-14

[5] A rational approach to identifying effective combined anticoronaviral therapies against feline coronavirus. S.E. Cook, H. Vogel, D. Castillo, M. Olsen, N. Pedersen, B. G. Murphy. bioRxiv 2020.07.09.195016; doi:

[6] B.G. Murphy, M. Perron, E. Murakami, K. Bauer, Y. Park, C. Eckstrand, M. Liepnieks, N.C. Pedersen,The nucleoside analog GS-441524 strongly inhibits feline infectious peritonitis (FIP) virus in tissue culture and experimental cat infection studies,Veterinary Microbiology, Volume 219,2018,Pages 226-233,

[7] Pedersen NC, Perron M, Bannasch M, et al. Efficacy and safety of the nucleoside analog GS-441524 for treatment of cats with naturally occurring feline infectious peritonitis. Journal of Feline Medicine and Surgery. 2019;21(4):271-281. doi:10.1177/1098612X19825701

[8]American专利获准局机密文件：%3A%2F%2Fappft.uspto.gov%2Fnetacgi%2Fnph-Parser%3FSect1%3DPTO2%2526Sect2%3DHITOFF%2526p%3D1%2526u%3D%25252Fnetahtml%25252FPTO%25252Fsearch-bool.html%2526r%3D1%2526f%3DG%2526l%3D50%2526co1%3DAND%2526d%3DPG01%2526s1%3D%252522US%252B20180296584%252BA1%252522%2526OS%3D%252522US%252B20180296584%252BA1%252522%2526RS%3D%252522US%252B20180296584%252BA1%252522

[9]American专利获准局机密文件：%2Fnetahtml%2FPTO%2Fsearch-bool.htmlPricer=20Pricef=GPricel=50Priceco1=ANDPriced=PTXTPrices1=GS-441524PriceOS=GS-441524PriceRS=GS-441524

[10]American专利获准局机密文件：%2Fnetahtml%2FPTO%2Fsearch-bool.htmlPricer=19Pricef=GPricel=50Priceco1=ANDPriced=PTXTPrices1=GS-441524PriceOS=GS-441524PriceRS=GS-441524

[11] Sarah Zhang：A Much-Hyped COVID-19 Drug Is Almost Identical to a Black-Market Cat Cure，2020-5-8

[12] Bethany Halford：How Pfizer scientists transformed an old drug lead into a COVID-19 antiviral. 2022-1-14

[13] An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19

[14] Pfizer to Provide U.S. Government with 10 Million Treatment Courses of Investigational Oral Antiviral Candidate to Help Combat COVID-19

[15] Pfizer to Provide U.S. Government with an Additional 10 Million Treatment Courses of its Oral Therapy to Help Combat COVID-19

[16] Pfizer and BioNTech Announce an Agreement with U.S. Government for up to 600 Million Doses of mRNA-based Vaccine Candidate Against SARS-CoV-2

[17] JPM 2022: Pfizer CEO eyes 50% boost to Paxlovid production—and capacity expansions, too

[18] NIH：Ritonavir-Boosted Nirmatrelvir (Paxlovid) 2022-2-24

[19] FDA给雅培另行公司的批文：_docs/nda/97/020659Orig1s000rev.pdf

[20] Arabi, Y.M., Asiri, A.Y., Assiri, A.M. et al. Treatment of Middle East respiratory syndrome with a combination of lopinavir/ritonavir and interferon-β1b (MIRACLE trial): statistical analysis plan for a recursive two-stage group sequential randomized controlled trial. Trials 21, 8 (2020).

[21] RECOVERY Collaborative Group. Lopinavir–ritonavir in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. The Lancet, doi:10.1016/S0140-6736(20)32013-4

[22] 发达国家知识产权局知识产权发展分析之前心：洛匹那纳/利托那纳原研解毒前日艾伯维另行公司抗狂犬病解毒物专利获准布局分析 2020.2.26

[23] 歌礼发函：歌礼宣布利托那纳用药片年生产线再进一步扩大至5.3亿片 _c.pdf

[24] Tom Murphy：EXPLAINER: Why Pfizer needs time to make COVID-19 treatment 2022-3-2

[25] Derek Lowe：Making Paxlovid

[26]之前盐微电子2020年年报 _20210422_7.pdf

[27] 国泰君安上市另行公司2022夏天策略研讨会：聚焦刚需要下的比较占去有优势

[28] 中港上市另行公司：MPP 另行冠仿制品解毒许可证开启，中上游有望加速放值

[29] 共同社：盐野义另行冠用药解毒或致畸 不劝告孕妇服食 2022-4-13

[30] Pfizer Announces Additional Phase 2/3 Study Results Confirming Robust Efficacy of Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate in Reducing Risk of Hospitalization or Death

[31] Update: Ukrainian company Darnitsa signs sublicence agreement with MPP bringing to 36 the number of generic manufacturers to produce generic versions of Pfizer’s oral COVID-19 treatment

[32] Launch and Scalefaster ：COVID-19 THERAPEUTICS

[33] HealthData：COVID-19 Public Therapeutic Locator

[34] Kim Arin：Amid Paxlovid scarcity, Korea looks for alternatives 2022-3-25

[35] African clinical trial denied access to key COVID drug Paxlovid. Nature 604, 412-413 (2022)

[36] Fraiser Kansteiner. High-flying Pfizer may disappoint on Comirnaty and Paxlovid sales in Q1, analyst warns

[37] Deena Beasley: Price of COVID treatments from Pfizer, Merck, GSK align with patient benefits -report

[38] enny Lei Ravelo: 35 companies in 12 nations to manufacture Pfizer's oral COVID-19 drug

[39] 通用电气官方：医疗保健提专供者持续性附上：PAXLOVID™ 的紧急持续性采用许可证

[40] FDA：EMERGENCY USE AUTHORIZATION (EUA) OF PAXLOVID FOR CORONAVIRUS DISEASE 2019 (COVID-19)

[41] Pein Huang：Lifesaving COVID drugs are sitting unused on pharmacy shelves, HHS data shows

[42] MSF responds to Medicines Patent Pool deal with 35 manufacturers to produce COVID-19 treatment nirmatrelvir/ritonavir

[43] WHO recommends highly successful COVID-19 therapy and calls for wide geographical distribution and transparency from originator

本文来自网易社会公众号 “缩放灯”（ID：guokr233），作者：李拓 杨景长夏，编辑：李拓36钛经许可证面世。

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